Gentherapie am Herzen: Eine realistische Hoffnung für erbliche Herzerkrankungen

Als Kardiologe und Forscher erlebe ich täglich die Frustration von Patienten, die mit einer erblichen Herzerkrankung leben. Ihr Alltag ist oft durch die Notwendigkeit einer lebenslangen Medikamenteneinnahme bestimmt, die lediglich Symptome lindert, aber nie die Wurzel des Problems anpackt. In den Medien und im Internet kursieren viele hoffnungsvolle Berichte über Gentherapien, die eine Heilung versprechen. Doch was ist Hype und was ist Realität, insbesondere hier in Deutschland? Die Wahrheit ist, dass der Weg von einer vielversprechenden Idee im Labor bis zu einer sicheren und wirksamen Behandlung am Patientenbett lang und komplex ist. Man spricht hier von der „translationalen Lücke“.

Die Vorstellung, eine fehlerhafte Gensequenz wie einen Tippfehler in einem Text zu korrigieren, ist faszinierend und das erklärte Ziel der modernen Medizin. Dieser Ansatz der kausalen Korrektur unterscheidet sich fundamental von bisherigen Therapien. Doch das Herz stellt uns vor einzigartige Herausforderungen. Es ist ein hochkomplexes, ständig arbeitendes Organ, das schwer zu erreichen ist und sich kaum selbst regeneriert. Zudem hat unser Immunsystem gelernt, Eindringlinge – und dazu zählen auch die Transportvehikel der Gentherapie – effektiv abzuwehren. Dieser Artikel beleuchtet den aktuellen Stand der Forschung realistisch, erklärt die unterschiedlichen gentherapeutischen Ansätze, zeigt die konkreten Hürden auf und gibt Ihnen als Patient einen praktischen Leitfaden, welche Möglichkeiten sich in Deutschland bereits heute abzeichnen.

Um die Komplexität und die Fortschritte auf diesem Gebiet besser zu verstehen, gliedert sich dieser Artikel in mehrere Abschnitte, die die wichtigsten Fragen von der Grundlagenforschung bis zum Zugang zu klinischen Studien beantworten.

Warum gibt es Gentherapie für manche Erbkrankheiten, aber noch nicht fürs Herz?

Während Gentherapien für bestimmte Blut- oder Stoffwechselkrankheiten bereits zugelassen sind, gestaltet sich die Anwendung am Herzen ungleich schwieriger. Die Herausforderungen sind fundamentaler Natur und liegen vor allem in zwei Bereichen: der präzisen „Zustellung“ der Therapie und der Reaktion unseres Immunsystems. Das Herz ist ein massives, gut geschütztes Organ. Eine Gentherapie muss über den Blutkreislauf an ihr Ziel gelangen und dort spezifisch nur die Herzmuskelzellen infizieren, nicht aber Leber, Niere oder andere Organe. Diese Vektor-Spezifität ist eine der größten technischen Hürden. Forscherteams, wie an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), arbeiten intensiv daran, aus Millionen von Varianten genau die AAV-Vektoren (Adeno-assoziierte Viren) zu identifizieren, die bevorzugt am Herzen andocken.

Die zweite große Hürde ist immunologischer Natur. AAVs sind in der Natur weit verbreitet, weshalb ein Großteil der Bevölkerung bereits Kontakt mit ihnen hatte. Eine Studie der MHH zeigt, dass bis zu 70 % der Bevölkerung neutralisierende Antikörper gegen gängige AAV-Typen besitzen. Diese Antikörper würden eine therapeutische „Gen-Fähre“ sofort abfangen und unschädlich machen, bevor sie das Herz erreicht. Dieses Problem wird durch die Tatsache verschärft, dass eine solche Therapie oft nur ein einziges Mal anwendbar ist. Prof. Dr. Thomas Thum von der MHH fasst es so zusammen:

Gentherapie ist eine teure Behandlungsmethode, die sich zudem meist nur einmal für jeden Vektor anwenden lässt, weil das Immunsystem spätestens beim zweiten Mal den Vektor als fremd erkennen und eliminieren würde.

– Prof. Dr. Thomas Thum, MHH Institut für Molekulare und Translationale Therapiestrategien

Diese Kombination aus Zustellungs- und Immunproblematik erklärt, warum die Entwicklung von Herz-Gentherapien so viel Zeit und Forschung erfordert. Es geht nicht nur darum, das richtige Gen zu haben, sondern auch darum, es sicher, effizient und wiederholbar an den richtigen Ort zu bringen.

Wie Sie Zugang zu Gentherapie-Studien für Ihre erbliche Herzerkrankung erhalten

Der Zugang zu Gentherapie-Studien in Deutschland ist streng reguliert und erfolgt ausschließlich über hochspezialisierte universitäre Zentren. Für Patienten mit einer erblichen Herzerkrankung ist der erste und wichtigste Schritt eine eindeutige genetische Diagnose durch ein zertifiziertes humangenetisches Institut. Ohne den Nachweis einer spezifischen, krankheitsverursachenden Genvariante ist eine Teilnahme an einer gezielten Gentherapiestudie nicht möglich. Die Forschung konzentriert sich auf monogenetische Erkrankungen, bei denen ein einzelner Gendefekt die Ursache ist, wie beispielsweise bei der Arrhythmogenen Kardiomyopathie (ARVC), die oft durch Mutationen im PKP2-Gen verursacht wird.

In Deutschland bündelt das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) die Expertise. An 7 DZHK-Standorten arbeiten über 1.000 Experten an neuen Lösungen, einschließlich Gentherapien. Für Patienten bedeutet das: Der Weg in eine Studie führt fast immer über eines dieser Zentren. Diese Kliniken führen sogenannte Phase-0-Studien durch, die oft der erste Kontaktpunkt sind. Hier wird geprüft, ob ein Patient überhaupt für eine Gentherapie infrage kommt, insbesondere durch die Bestimmung des Antikörperstatus gegen die verwendeten AAV-Vektoren. Wer zu viele Antikörper hat, wird von der eigentlichen Therapiestudie (Phase 1/2) meist ausgeschlossen.

Die Teilnahme an solchen Vorstudien ist in der Regel risikoarm und verpflichtet nicht zur Teilnahme an der späteren, interventionellen Studie. Sie dient dem Aufbau von Patientenregistern und der genauen Charakterisierung der Patientengruppe.

CRISPR, AAV-Vektoren oder RNA-Therapie: Welcher Gentherapie-Ansatz für welche Herzerkrankung?

In der Diskussion um Gentherapien fallen oft Begriffe wie CRISPR, AAV oder RNA-Therapie. Es handelt sich dabei nicht um konkurrierende, sondern um unterschiedliche Werkzeuge für verschiedene Probleme. Die Wahl des Ansatzes hängt maßgeblich von der Art des Gendefekts ab. Vereinfacht gesagt, gibt es zwei Hauptarten von Mutationen: „Loss-of-Function“, bei der ein wichtiges Protein nicht mehr oder fehlerhaft produziert wird, und „Gain-of-Function“, bei der ein fehlerhaftes Protein mit schädlicher Funktion entsteht.

Dieser Unterschied bestimmt die Therapiestrategie. AAV-Vektoren werden typischerweise für die Gen-Addition genutzt: Man fügt eine gesunde Kopie des Gens hinzu, um den Mangel auszugleichen. Dies ist der klassische Ansatz bei Loss-of-Function-Mutationen. Die Genschere CRISPR/Cas9 hingegen wird für die Gen-Editierung eingesetzt. Sie kann ein fehlerhaftes Gen direkt in der DNA „herausschneiden“ oder korrigieren und eignet sich daher besonders für Gain-of-Function-Mutationen, wo das schädliche Protein eliminiert werden muss. RNA-Therapien wiederum arbeiten eine Ebene höher: Sie blockieren das Ablesen des fehlerhaften Gens (Gen-Silencing), ohne die DNA selbst dauerhaft zu verändern. Ihre Wirkung ist daher nur vorübergehend (transient), was sie steuerbarer, aber auch wiederholungsbedürftig macht.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Ansätze, wie sie auch im Rahmen der Forschung des Biotechunternehmens AaviGen am Universitätsklinikum Heidelberg entwickelt werden. AaviGen arbeitet an einer AAV-basierten Plattform, die durch Modifikation der Vektor-Oberfläche eine hohe Spezifität für Herzmuskelzellen (kardialer Tropismus) erreicht. Ziel ist eine einfache intravenöse Injektion, deren Wirkung über mehrere Jahre anhalten könnte.

Die nachfolgende Tabelle fasst die zentralen Unterschiede der Therapieansätze zusammen, basierend auf Analysen aus der deutschen Gesundheitsindustrie.

Die Risiken der Gentherapie: Warum sie kein Wundermittel ohne Nebenwirkungen ist

Bei aller berechtigten Hoffnung muss klar sein: Gentherapien sind hochkomplexe medizinische Eingriffe mit potenziellen Risiken und nicht garantierten Erfolgschancen. Die Geschichte der Gentherapie ist von beeindruckenden Erfolgen, aber auch von herben Rückschlägen gezeichnet. Von den bisher 14 in der EU zugelassenen Gentherapien wurden 4 bereits wieder vom Markt genommen, oft aus kommerziellen Gründen oder wegen eines unzureichenden Wirksamkeitsnachweises im klinischen Alltag. Dies zeigt die Volatilität des Feldes.

Ein Hauptrisiko liegt in der Reaktion des Immunsystems. Eine starke Immunantwort kann nicht nur die Therapie unwirksam machen, sondern auch zu schweren Entzündungsreaktionen im Körper führen. Ein weiteres Risiko ist die sogenannte „Off-Target“-Wirkung, insbesondere bei Gen-Editierungs-Verfahren wie CRISPR. Hier besteht die Gefahr, dass die Genschere an der falschen Stelle im Genom schneidet und unbeabsichtigte, potenziell schädliche Mutationen verursacht. Zudem besteht bei Vektoren, die sich in das Genom integrieren, ein theoretisches Risiko, krebsauslösende Gene zu aktivieren.

Ein ernüchterndes Beispiel für die Herausforderungen in der Herz-Gentherapie ist die CUPID2-Studie. In dieser wurden 250 Patienten mit fortgeschrittener Herzschwäche behandelt. Das Ergebnis war enttäuschend: Es gab keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe, die ein Placebo erhielt. Die nachträgliche Analyse zeigte das Kernproblem der mangelnden Effizienz: Die Gentherapie hatte im Durchschnitt nur eine von hundert Herzzellen erreicht – viel zu wenig, um eine spürbare Verbesserung der Herzfunktion zu bewirken. Dieser Fall unterstreicht die enorme translationale Lücke zwischen vielversprechenden Tierversuchen und dem Erfolg beim Menschen. Die Sicherheit der Patienten hat in klinischen Studien immer oberste Priorität, weshalb diese schrittweise und unter strengster Kontrolle durchgeführt werden.

Gentherapie oder lebenslange Medikamente: Was ist langfristig besser?

Die Frage nach der besseren Langzeitstrategie stellt sich vor dem Hintergrund der oft düsteren Prognose bestehender Herzerkrankungen. Nehmen wir die Herzinsuffizienz: Trotz aller Fortschritte in der medikamentösen Therapie liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei nur etwa 50 %. Das ist vergleichbar mit vielen Krebserkrankungen. Medikamente wie Betablocker, ACE-Hemmer oder SGLT2-Inhibitoren können das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die Lebensqualität verbessern, aber sie heilen nicht die zugrundeliegende Ursache. Patienten sind auf eine lebenslange, tägliche Einnahme angewiesen, oft mit einer steigenden Anzahl von Tabletten und entsprechenden Nebenwirkungen.

Hier liegt der revolutionäre Charme der Gentherapie: der Anspruch einer einmaligen Behandlung mit potenziell lebenslanger Wirkung. Statt Symptome zu unterdrücken, soll die genetische Ursache korrigiert werden. Langfristig könnte dies nicht nur die Prognose dramatisch verbessern, sondern auch die Lebensqualität erhöhen und die Belastung durch tägliche Medikamenteneinnahme und ständige Arztbesuche reduzieren. Aus gesundheitsökonomischer Sicht könnten die extrem hohen Einmalkosten einer Gentherapie durch die Einsparung jahrzehntelanger medikamentöser Behandlung und Krankenhausaufenthalte aufgewogen werden.

Allerdings ist dieser Idealzustand noch Zukunftsmusik. Aktuell ist die Gentherapie ein experimenteller Ansatz mit unsicherer Langzeitwirkung und -sicherheit. Die Entscheidung ist also keine zwischen einer etablierten und einer neuen Standardtherapie, sondern zwischen einer bewährten, aber limitierten symptomatischen Behandlung und der Teilnahme an einer klinischen Studie mit einer potenziell kurativen, aber unerforschten Methode. Diese Perspektive wird von Experten wie Prof. Patrick Most, CEO von AaviGen und Kardiologe am Universitätsklinikum Heidelberg, geteilt:

Trotz der immer weiter zunehmenden Prävalenz der Herzinsuffizienz, von der weltweit mehr als 26 Millionen Menschen betroffen sind, gibt es im Wesentlichen keine heilenden Therapien, die die zugrundeliegenden molekularen Ursachen angehen.

– Prof. Patrick Most, AaviGen CEO und Universitätsklinikum Heidelberg

Stammzellen oder Medikamente: Was heilt geschädigtes Herzgewebe in Zukunft?

Neben der Gentherapie ist die Stammzelltherapie ein weiterer vielversprechender Ansatz der regenerativen Medizin. Die zugrundeliegende Frage ist: Wie können wir den Herzmuskel dazu bringen, sich nach einem Schaden, z.B. durch einen Herzinfarkt oder eine Kardiomyopathie, selbst zu reparieren? Die Natur hat hier eine klare Limitation gesetzt. Anders als Haut oder Leber hat das Herz eine extrem geringe Regenerationsfähigkeit. Wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass sich pro Jahr nur etwa 0,5-1 % der Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) teilen. Geschädigtes Gewebe wird daher nicht durch neue, funktionale Zellen ersetzt, sondern vernarbt. Diese Narben beeinträchtigen die Pumpfunktion und führen zu Herzschwäche.

Hier setzen regenerative Therapien an. Während Medikamente primär die Belastung für das restliche, gesunde Gewebe reduzieren, zielen Stammzelltherapien darauf ab, neues Herzgewebe zu erzeugen. Die Idee ist, undifferenzierte Stammzellen ins Herz einzubringen, die sich dort zu neuen Herzmuskelzellen entwickeln und das geschädigte Gewebe ersetzen. In der Praxis ist dies jedoch hochkomplex. Die eingebrachten Zellen müssen nicht nur überleben und sich korrekt differenzieren, sondern sich auch elektrisch und mechanisch in den bestehenden Herzmuskel integrieren, um koordiniert zu schlagen.

Ein innovativer Ansatz, der unter anderem am DZHK-Standort Göttingen verfolgt wird, ist die Züchtung von künstlichem Herzgewebe (Engineered Heart Tissue) im Labor. Diese Pflaster aus schlagenden Herzzellen könnten dann auf geschädigte Bereiche des Herzens „aufgenäht“ werden. Solche Verfahren werden mit modernster Technologie wie Nanoskopie und Echtzeit-Kernspintomographie untersucht, um ihre Integration und Funktion live zu verfolgen. Vorerst bleiben diese Ansätze jedoch rein experimentell. Die aktuelle Standardtherapie zur Heilung von geschädigtem Herzgewebe besteht weiterhin aus Medikamenten und, in fortgeschrittenen Fällen, aus Herzunterstützungssystemen oder einer Transplantation.

Warum erkranken manche Träger eines Herzgen-Defekts nie, andere schwer?

Ein faszinierendes und oft frustrierendes Phänomen in der Kardiogenetik ist die sogenannte unvollständige Penetranz. Das bedeutet, dass nicht jeder, der eine krankheitsverursachende Genmutation in sich trägt, auch tatsächlich erkrankt. In einer Familie kann ein Träger der Mutation schwer herzkrank sein, während ein anderer Träger derselben Mutation bis ins hohe Alter völlig symptomfrei bleibt. Dies ist beispielsweise bei der Hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) zu beobachten, einer der häufigsten erblichen Herzerkrankungen, die laut epidemiologischen Daten etwa 1 von 500 Menschen in der Bevölkerung betrifft.

Die Gründe für diese Variabilität sind vielschichtig und Gegenstand intensiver Forschung. Man geht davon aus, dass weitere genetische Faktoren (sogenannte Modifikatorgene), Umwelteinflüsse und der Lebensstil eine entscheidende Rolle spielen. Diese Faktoren können die Auswirkung des Gendefekts entweder abschwächen oder verstärken. Das Verständnis dieser schützenden oder schädigenden Einflüsse ist von enormer Bedeutung, da es neue therapeutische Angriffspunkte eröffnen könnte. Wenn wir wüssten, welche Faktoren einen Genträger schützen, könnten wir versuchen, diesen Schutz medikamentös nachzuahmen.

Diese Variabilität eröffnet auch Perspektiven für präventive Gentherapien. Anstatt zu warten, bis das Herz Schaden genommen hat, könnte man die Krankheit von vornherein verhindern. Ein beeindruckender Proof-of-Concept gelang im Mausmodell für eine Form der HCM, die durch einen Defekt im MYBPC3-Gen verursacht wird. Eine einzige Injektion eines AAV-Vektors mit der korrekten Genkopie bei neugeborenen Mäusen verhinderte die Entwicklung der typischen Herzverdickung vollständig. Die behandelten Herzen produzierten über den gesamten Beobachtungszeitraum von 34 Wochen ausreichend korrektes Protein, während es bei unbehandelten Tieren nur 10 % waren. Dies zeigt das immense Potenzial, eine Krankheit zu stoppen, bevor sie überhaupt klinisch in Erscheinung tritt.

Innovative Herztherapien: Welche neuen Verfahren sind in Deutschland verfügbar?

Die wichtigste Botschaft für Patienten in Deutschland ist: Innovative Herztherapien, insbesondere Gentherapien, sind heute ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien verfügbar. Es gibt derzeit keine zugelassene und frei verfügbare Gentherapie für Herzerkrankungen auf dem Markt. Der Fortschritt findet in den Forschungsabteilungen der Universitätskliniken statt. Die Teilnahme an einer Studie ist daher die einzige Möglichkeit, Zugang zu diesen hochmodernen Ansätzen zu erhalten.

Aktuell zeichnen sich in Deutschland konkrete Entwicklungen ab, die für bestimmte Patientengruppen relevant sind. Ein Beispiel sind die Aktivitäten für Patienten mit Arrhythmogener Kardiomyopathie (ARVC) durch eine PKP2-Mutation. Hier gibt es greifbare nächste Schritte:

• Phase-0-Studien: Die Universitätskliniken Münster und Würzburg rekrutieren aktiv von Herbst 2024 bis März 2025 Patienten für Vorstudien.
• Eignungsprüfung: In diesen Studien werden der Antikörperstatus bestimmt und weitere Einschlusskriterien (z.B. Träger eines implantierbaren Defibrillators/ICD) geprüft.
• Patientenregister: Die Teilnahme hilft, ein Register geeigneter Kandidaten für zukünftige Phase-1/2-Therapiestudien aufzubauen, für die auch bereits von US-Firmen rekrutiert wird.

Diese Entwicklungen, oft unterstützt von Stiftungen und Forschungsverbünden, zeigen, dass der Weg in die Klinik geebnet wird. Die Worte des Investors Dietmar Hopp über die Heidelberger Firma AaviGen fassen die Hoffnung der gesamten Branche zusammen:

Wir glauben, dass AaviGens innovativer Ansatz zur Verabreichung von genetischem Material an erkranktes Gewebe das Potenzial hat, die Gentherapie zu transformieren.

– Dietmar Hopp, Dietmar Hopp Stiftung

Der Weg ist noch weit, aber er wird aktiv und mit großer wissenschaftlicher Sorgfalt beschritten. Die Zukunft der Kardiologie wird maßgeblich davon geprägt sein, diese kausalen Ansätze sicher und wirksam in die klinische Praxis zu überführen.

Für Patienten mit einer erblichen Herzerkrankung ist der wichtigste Schritt, das Gespräch mit den behandelnden Kardiologen und Humangenetikern zu suchen und sich über die Möglichkeiten einer Anbindung an ein spezialisiertes Herzzentrum oder das DZHK zu informieren.